L'antenata della Serie D non nasce, come da più parti erroneamente ritenuto, nel 1952[4] con la riforma del calcio italiano di quell'anno, ma nel 1948 con la riforma del campionato di Serie C, al quale partecipano un numero assolutamente sproporzionato di squadre, e con la contestuale istituzione della Promozione. In quell'anno, infatti, il presidente federale Ottorino Barassi propone di resettare la struttura della piramide calcistica italiana, riportandola, come già si era fatto nel 1935, alla situazione del 1929. Se però la Seconda Divisione, congegnata da Leandro Arpinati tra il 1928 e il 1929, perde nel giro di due anni il suo carattere interregionale per essere assegnata all'ambito regionale, nel 1948 Barassi vuole che la Promozione mantenga come quarta serie un respiro più ampio di quello localistico. Il campionato viene quindi gestito da tre diverse Leghe Interregionali, le stesse che si erano sobbarcate gli ultimi due tornei di Serie C. La manifestazione vuole riesumare non solo nel nome, ma anche nella sostanza quella Promozione che era stata soppressa nel 1922: il valore delle squadre cui vi partecipano nei due casi è infatti equivalente, essendo del tutto simile la numerosità delle società partecipanti alle categorie ad esse superiori.

Il campionato diviene poi la IV Serie nel 1952,[5] quando le tre leghe vengono unificate in un'unica Lega Nazionale IV Serie che organizza 8 gironi. Nel 1957 una convulsa lotta di potere nella FIGC dà vita al Campionato Interregionale, mentre è del 1959 la nascita della vera e propria Serie D su 6 gironi gestiti dalla Lega Nazionale Semiprofessionisti di Firenze. Dal 1967 si passa a una formula a 9 gironi.

Nel 1978, con la riforma della Lega Nazionale Semiprofessionisti, la Serie C viene sdoppiata in Serie C1 e Serie C2 e il campionato di Serie D perde lo status di semiprofessionismo, organizzato su 12 gironi. La Serie D diviene di fatto il quinto livello del calcio italiano e la categoria ritorna a livello dilettantistico cambiando la denominazione in Campionato Interregionale dalla stagione 1981-1982, venendo gestita dalla Lega Nazionale Dilettanti. Il campionato assume la configurazione a 162 squadre e 9 gironi a partire dalla riforma del 1992, anno in cui cambia nome in Campionato Nazionale Dilettanti (CND), per poi tornare al nome di Serie D nel 1999.

Con la riforma dei campionati della Lega Pro, a partire dalla stagione 2014-2015 la Serie D torna ad essere, come fino al 1978, il quarto livello del calcio italiano.